Factor genético, ACV y aneurisma cerebral
Introducción
Los accidentes cerebrovasculares (ACV) constituyen la segunda causa de muerte temprana en occidente y una de las principales causas de discapacidad. Su incidencia aumenta junto con el incremento de la esperanza de vida, lo que establece un problema de salud pública.
Los mecanismos fisiopatológicos que conducen al ACV son heterogéneos, dado que se puede tratar de
- cuadros isquémicos (> 80% de los casos) o hemorrágicos;
- pueden estar relacionados con embolia de origen cardíaco, anomalía de la coagulación o con afección de la pared de los vasos cerebrales grandes o pequeños.
En el 30% de los casos, particularmente entre los pacientes jóvenes, no se encuentra ninguna causa a pesar del examen exhaustivo.
Los argumentos en favor del factor genético en la aparición de ACV se relacionan con mutaciones en los genes, datos epidemiológicos y la identificación de variantes genéticas.
Incidencia del factor genético
Los argumentos a favor del factor genético en su aparición, además de los factores medioambientales, son de 3 tipos:
- la identificación de genes cuyas mutaciones son responsables de formas monogénicas raras de ACV;
- los datos epidemiológicos concernientes a las formas multifactoriales de ACV; y
- la identificación muy reciente en estas formas multifactoriales de variantes genéticas asociadas con riesgo aumentado de ACV.
ACV y susceptibilidad genética
Durante los últimos 20 años se ha llevado a cabo un gran número de estudios epidemiogenéticos para determinar la importancia real del factor genético en las formas multifactoriales del ACV.
Estos estudios se basaron en el análisis de gemelos univitelinos y bivitelinos, de hermanos y de familias. Los 2 ensayos más importantes de gemelos realizados en varias centenas de pares han puesto en evidencia índices de concordancia más elevados entre los univitelinos, aunque con riesgo relativo moderado.
Los múltiples ensayos efectuados entre hermanos o familias mostraron que un antecedente familiar de ACV era un factor de riesgo independiente de los otros factores de riesgo convencionales, como hipertensión arterial, diabetes o consumo de tabaco.
Este riesgo fue estimado en
- 2.4 para un paciente dado cuyo padre había tenido un ACV; y en
- 1.4 en caso de antecedente materno.
Un riesgo relativo bastante cercano, estimado en 1.8, se constató para los hermanos de un individuo afectado.
Cabe señalar que en la mayoría de los estudios no ha sido posible estimar el valor de los riesgos relativos para los diferentes tipos de ACV.
No obstante, un caso particular es el de las hemorragias meníngeas por ruptura de aneurisma cerebral; varios estudios epidemiogenéticos realizados en Europa del Norte indican que el riesgo relativo para los parientes de primer grado sería aproximadamente de 4.
ACV: casi la totalidad de los genes considerados candidatos han sido testeados por medio de numerosos estudios de asociación.
Identificación de las variantes genéticas
Casi la totalidad de los genes considerados candidatos han sido testeados por medio de estudios de asociación.
Diferentes genes que codifican proteínas implicadas en la hemostasia, el metabolismo lipídico o proteico, o incluso en la homeostasis de la pared de los vasos, han sido objeto de estudios de casos y controles. La mayor parte de ellos llegaron a resultados negativos o contradictorios.
En realidad, señalan los expertos, es muy difícil sacar conclusiones definitivas debido al frecuente subdimensionamiento de las cohortes estudiadas, lo que no permitiría poner en evidencia variantes que confieran riesgo relativo inferior a 4.
Sin embargo, algunos ensayos han demostrado asociación positiva.
Una variante intrónica del gen que codifica la enzima de conversión de la angiotensina, que había sido asociada con el infarto de miocardio, se relacionó también con aumento moderado del riesgo de ACV.
La implicación de variantes del gen que codifica el fibrinógeno beta también fue sugerida por varios ensayos, al igual que el papel de las variantes que podrían influir entre los heterocigotas sobre el índice de la homocisteína plasmática.
Dos grupos de estudio recientemente han utilizado con éxito un abordaje que combina
- una primera etapa de análisis de ligazón genética con clivaje anónimo del genoma, tendiente a localizar los eventuales genes implicados, seguida de
- una segunda etapa de estudio de asociación haplotípica, para intentar la identificación de los genes dentro de las regiones de interés.
Si estos resultados se confirman en otras poblaciones, se abrirán nuevas vías de reflexión sobre los mecanismos implicados en la susceptibilidad para los ACV.
En las formas de accidente cerebrovascular multifactoriales –las más frecuentes– el papel del factor genético es moderado, lo que dificulta la identificación de los genes implicados.
